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      Nature:大規模篩選發現21種現有抗新冠病毒藥物!
      2020.07.29來源: 生物探索

        截至2020年7月27日,全球已確診的新冠肺炎(COVID-19)病例超過1625萬,死亡總數超過64萬。僅在不考慮新冠病毒SARS-CoV-2變異的情況下,開發針對性的疫苗需要12到18個月,而從頭開發并批準新型的抗病毒治療藥物保守估計可能需要超過10年。因此重新篩選測試已經過臨床評估的藥物以治療COVID-19成為目前可行有效的策略之一。

        2020年7月24日,來自美國桑福德·伯納姆·普雷比斯醫學發現研究所和國內香港大學的研究團隊在《Nature》上發表了關于治療COVID-19藥物的最新研究成果,鑒定到100個可抑制SARS-CoV-2復制的小分子,包括21個表現出明顯劑量反應關系的已知藥物,13個分子可以患者體內可達到的劑量抑制病毒復制。其中半胱氨酸蛋白酶抑制劑MDL-28170、ONO 5334和apilimod可拮抗病毒在人iPSC衍生的肺細胞樣細胞中的復制,apilimod在原發性人肺移植模型中也顯示出抗病毒功效。

        為了開發用于治療COVID-19的療法,研究人員建立了一個包含11987個已處于臨床階段或FDA批準的小分子藥物庫,通過讓這些小分子化合物處理SARS-CoV-2感染的Vero E6細胞(源自非洲綠猴的腎臟上皮細胞),以評估其對SARS-CoV-2的潛在抗病毒活性。最終,研究人員篩選到100種化合物,可以抑制至少40%的病毒復制,包括維甲酸受體激動劑(LGD-1550、維A酸、他米巴羅汀、阿維A、他扎羅汀、RBAD),醛糖還原酶抑制劑AL3152、苯二氮受體激動劑(ZK-93426、扎來普隆GR、帕戈隆)和抗瘧疾藥物(AQ-13、hanfangchin A)等。

       SARS-CoV-2抗病毒藥物的高通量篩選

        考慮到這些藥物的預期治療劑量,研究人員對其進行了劑量反應分析,以確定化合物濃度與抗病毒活性之間的關系。發現包括瑞德西韋在內的21種化合物具有明顯的劑量依賴性抗病毒活性。檢測這些存在劑量反應中的藥物是否與瑞德西韋在抗病毒作用中存在潛在協同作用,篩選到4種化合物與目前被規范用于COVID-19治療的瑞德西韋具有顯著協同抗病毒作用。

        所選抗病毒藥物的劑量-反應關系及其與瑞德西韋的協同作用

        之后,研究人員在可被SARS-CoV-2感染的另外兩種人類細胞系上進一步評估了這21種化合物的效果,發現19種都可在一種或兩種細胞系中抑制病毒復制,且效力等于或大于在Vero E6細胞中的效力,13種化合物可在至少一種細胞系中以體內可達到的劑量抑制病毒復制,其中抑制病毒效果最強的5個化合物分別是apilimod、VBY-825、ONO 5334、Z LVG CHN2和MDL 28170。

        在不同而又合適的模型中評估藥物的體內功效是非常必要的,因此研究人員對抑病毒最強的ONO 5334、MDL 28170和apilimod在人iPSC衍生的肺細胞樣細胞中進一步評估其抗病毒活性,發現抗病毒藥治療后這些原代細胞類型的病毒復制明顯減少,ONO 5334處理的感染細胞數量減少了72%,MDL 28170處理減少了65%,apilimod處理減少了85%。對效果最強的apilimod的抗病毒活性在離體肺培養系統中再進行評估,發現其可有效拮抗該SARS-CoV-2復制發生主要組織中的病毒復制。

        在人類細胞模型中評估抗病毒活性

        該報告的通訊作者Sumit K. Chanda說:“這項研究極大地擴展了COVID-19患者的治療選擇,因為篩選出的許多小分子已經具有了人體臨床安全性數據,其可能有助于協助控制COVID-19的全球大流行。

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